Главная » Лейкемия » Милеран
Милеран

Милеран

Торговое наименование:

Милеран

Международное наименование:
Бусульфан (Busulfan)

Групповая принадлежность:
Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение

Описание действующего вещества (МНН):
Бусульфан

Лекарственная форма:
таблетки, таблетки покрытые оболочкой

Фармакологическое действие:
Противоопухолевое средство алкилирующего действия. Оказывает более селективное цитостатическое действие в отношении миелоидных клеток, чем производные азотистого иприта и антагонисты фолиевой кислоты. В относительно низких дозах избирательно подавляет рост гранулоцитов.

Показания:
Хронический миелолейкоз, эритремия, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, миелофиброз.

Противопоказания:
Гиперчувствительность, тромбоцитопения, панцитопения; состояние после радио- или химиотерапии опухолей; бластная трансформация; беременность (I триместр), период лактации, детский возраст (исключая применение по “жизненным” показаниям).C осторожностью. Оспа ветряная, опоясывающий лишай, подагра, нефроуролитиаз, эпилепсия, ЧМТ (в т.ч. в анамнезе).

Побочные действия:
Лейкопения, тромбоцитопения, анемия (в т.ч. апластическая); сосудистая дистония, уртикальная сыпь, мультиформная экссудативная эритема, алопеция, “аллопуриноловая сыпь”, сухость кожи (до полного агидроза), сухость слизистой оболочки полости рта, хейлоз, катаракта, гинекомастия, миастения гравис, геморрагический цистит; аменорея, дисменорея, гиперурикемия, стоматит, снижение АД, снижение аппетита, чрезмерная утомляемость или слабость, снижение массы тела; повышение давления в нижней полой вене (в т.ч. на фоне окклюзии “печеночных” вен), сопровождающееся варикозным расширением вен пищевода; атрофия гепатоцитов. При длительном лечении – интерстициальный фиброз легких, кальциноз легких. При применении в высоких дозах – гипербилирубинемия, желтуха, вено-окклюзионная болезнь печени, фиброз печени с гепатоцеллюлярной атрофией и некрозом печени; аменорея, снижение половой функции у мужчин, азооспермия, атрофия тестикул; хромосомные аберрации в клетках; слабость, тошнота, рвота, диарея, язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, гиперпигментация кожи, судороги.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, бифункциональное алкилирующее соединение. Полагают, что его механизм действия обусловлен связыванием с ДНК; были выделены дигуаниловые производные, но образование межцепочечных связей не было окончательно подтверждено.

Причины уникального селективного влияния бусульфана на гранулоцитопоэз полностью не установлены. Хотя препарат не позволяет добиться излечения, но значительно снижает общее число гранулоцитов, приводит к облегчению симптомов заболевания и улучшению общего состояния пациентов.

Милеран вызывает длительную ремиссию при истинной полицитемии, особенно протекающей с выраженным тромбоцитозом. Может быть эффективным в отдельных случаях эссенциальной тромбоцитемии и миелофиброза.

Терапия препаратом более эффективна, чем облучение селезенки, по таким критериям, как выживаемость и поддержание уровня гемоглобина. По влиянию на размеры селезенки эффективность обоих методов одинакова.

Фармакокинетика

Всасывание.У взрослых биодоступность бусульфана при пероральном приеме характеризуется выраженными различиями у одного и того же больного, в диапазоне от 47% до 103% (средняя – 68%). Площадь под кривой «концентрация в плазме – время» (AUC) и максимальные концентрации (Смакс) бусульфана в плазме линейно зависят от дозы. После однократного перорального приема 2 мг бусульфана AUCи Смакс составили 125 ±17 нг х час/мл и 28 ±5 нг/мл, соответственно. Отмечено запаздывание появление бусульфана в плазме на 2 часа после его приема.

Показатели фармакокинетики бусульфана также изучались у пациентов, принимающих высокие дозы препарата (1 мг/кг каждые 6 ч в течение 4 дней). AUCи Смакс у взрослых сильно различались и при определении методом ВЭЖХ составили, соответственно, 8260 нг х час/мл (диапазон от 2484 до 21090) и 1047 нг/мл (диапазон от 295 до 2558), а при определении методом газовой хроматографии – 6135 нг х час/мл (диапазон от 3978 до 12304) и 1980 нг/мл (диапазон от 894 до 3800).

Распределение.У взрослых объем распределения бусульфана равен 0.64 ±0.12 л/кг. При назначении бусульфана в высоких дозах он попадает в спинномозговую жидкость (СМЖ) в концентрациях, сопоставимых с плазменными, при этом среднее соотношение концентраций в СМЖ : плазме равняется 1.3 : 1. Распределение бусульфана в слюне : плазме составляет 1.1 : 1. Обратимое связывание бусульфана с белками плазмы варьирует от незначительного до 55%. Необратимое связывание препарата с клетками крови и белками плазмы составляет, соответственно, 47% и 32%.

Метаболизм. Метаболизм бусульфана включает реакцию с глютатионом, которая происходит в печени под влиянием глютатион-S-трансферазы.

У пациентов, получавших высокие дозы бусульфана, в моче были обнаружены его метаболиты: 3-гидроксисульфолан, тетрагидротиофен-1-оксид и сульфолан.

Выведение. Средний период полувыведения бусульфана находится в диапазоне от 2.3 до 2.8 часа. У взрослых пациентов клиренс бусульфана равняется 2.4 – 2.6 мл/мин/кг. При повторном приеме период полувыведения бусульфана уменьшается, что позволяет предполагать, что бусульфан, возможно, ускоряет свой собственный метаболизм. Очень незначительное количество препарата (1-2%) выводится с мочой в неизмененном виде.

Особые группы больных

Дети.Биодоступность бусульфана при пероральном приеме сильно варьирует в диапазоне от 22% до 120% (в среднем, 80%). При назначении препарата в дозе 1 мг/кг каждые 6 часов в течение 4 дней плазменный клиренс у детей в 2 – 4 раза выше такового у взрослых. При дозировании препарата в зависимости от площади поверхности тела AUCи Смакс у детей такие же, как у взрослых. Площадь под кривой у детей младше 15 лет составляет половину, а у детей младше 3 лет – четверть от аналогичного показателя у взрослых. Объем распределения бусульфана у детей равняется 1.15 ±0.52 л/кг. При назначении препарата в дозе 1 мг/кг каждые 6 часов в течение 4 дней соотношение его концентраций в СМЖ : плазме равняется 1.02 : 1. Однако, при назначении в дозе 37.5 мг/м2 каждые 6 часов в течение 4 дней это соотношения равняется 1.39 : 1.

Пациенты с ожирением.Ожирение повышает клиренс бусульфана. У пациентов с ожирением дозы препарата рассчитываются исходя из поверхности тела или на скорректированную идеальную массу тела.
Показания к применению препарата.

— режимы кондиционирования перед трансплантацией клеток-предшественников гемопоэза в тех случае, когда наилучшим вариантом кондиционирования для конкретного пациента является комбинация высоких доз бусульфана и циклофосфамида;— паллиативное лечение хронического миелолейкоза в хронической фазе заболевания;— истинная полицитемия, особенно протекающая с выраженным тромбоцитозом(для достижения длительной ремиссии);— эссенциальная тромбоцитемия и миелофиброз (в отдельных случаях).
Режим дозирования

Препарат обычно назначают курсами или непрерывно. Дозу подбирают индивидуально для каждого пациента в зависимости от клинического состояния и гематологических показателей. Если пациенту необходима суточная доза меньше той, которая соответствует имеющейся лекарственной форме, препарат можно принимать не ежедневно, а с интервалами в один или более дней. Делить таблетку на части нельзя.

У пациентов с ожирением дозу рассчитывают исходя из площади поверхности тела или идеальной массы тела.

В режимах кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников взрослым рекомендованная доза бусульфана составляет 1 мг/кг массы тела каждые 6 ч в течение 4 дней, начиная за 7 дней до трансплантации. Обычно через 24 ч после последнего приема бусульфана назначают циклофосфамид в дозе 60 мг/кг/сут в течение 2 дней.

Детям в возрасте до 18 лет рекомендованная кумулятивная доза бусульфана находится в диапазоне от 480 до 600 мг/м2. Дозы циклофосфамида такие же, как у взрослых.

При хроническом миелолейкозе для индукции ремиссии у взрослых лечение обычно начинают сразу после установления диагноза. Доза составляет 0.06 мг/кг/сут; максимальная начальная доза – 4 мг/сут, ее можно назначать в один прием. Индивидуальная реакция на бусульфан очень различна; у некоторых пациентов возможна высокая чувствительность клеток костного мозга к препарату. Во время индукции ремиссии необходимо контролировать число форменных элементов крови не реже одного раза в неделю.

Дозу следует повышать только при отсутствии ожидаемого эффекта через 3 недели. Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока общее число лейкоцитов не снизится до 15 000–25 000/мкл (обычно в течение 12–20 недель). Затем лечение можно прервать; после этого в течение еще 2 недель может происходить дальнейшее снижение числа лейкоцитов. Продолжение лечения в индукционной дозе после этого момента или после снижения числа тромбоцитов менее 100 000/мкл сопровождается значительным риском длительной и, возможно, необратимой аплазии костного мозга.

При проведении поддерживающей терапии у взрослых длительную ремиссию лейкоза можно поддерживать без последующей терапии бусульфаном; дополнительные курсы лечения обычно проводят при повышении числа лейкоцитов до 50 000×109/л или при возобновлении симптомов заболевания.

Некоторые клиницисты предпочитают проводить непрерывную поддерживающую терапию. Постоянное лечение является более целесообразным при короткой продолжительности ремиссий. Цель лечения – поддержать число лейкоцитов на уровне 10 000-15 000/мкл; число клеток крови следует контролировать не реже одного раза в 4 недели. Обычно поддерживающая доза составляет 0.5-2 мг/сут, однако в индивидуальных случаях она может быть значительно ниже.

В комбинации с другими цитотоксическими средствами бусульфан следует назначать в меньших дозах.

Хронический миелолейкоз у детей встречается редко. Бусульфан можно применять для лечения лейкоза с филадельфийской хромосомой (Ph’-позитивного). Ювенильный Ph’-негативный вариант на терапию бусульфаном отвечает плохо.

При истинной полицитемии рекомендуемая доза составляет 4-6 мг/сут; лечение проводится в течение 4–6 недель под тщательным контролем числа клеток крови, особенно тромбоцитов.

При развитии рецидивов проводят повторные курсы лечения. В качестве альтернативы можно проводить поддерживающую терапию в дозе, составляющей приблизительно половину индукционной дозы.

Если лечение полицитемии в основном осуществляется путем венесекций, то для контроля числа тромбоцитов могут быть назначены короткие курсы бусульфана.

При миелофиброзе рекомендуемая стартовая доза бусульфана составляет 2-4 мг/сут. Необходим тщательный контроль гематологических показателей, учитывая очень высокую чувствительность клеток костного мозга при миелофиброзе.

При эссенциальной тромбоцитемии рекомендуемая доза составляет 2-4 мг/сут. Лечение следует прекратить, если общее число лейкоцитов снижается менее 5000/мкл или число тромбоцитов составляет менее 50 0000/мкл.

На ту же тему

Об авторе admin